2010年10月,北京电影学院60周年校庆,张艺谋回学校参加庆典活动,因为李纯舞蹈才艺给张艺谋导演留下了深刻的印象,试镜后两个月后冬至那天李纯接到电影《金陵十三钗》剧组通知而进组。

2011年1月,参演战争史诗片《金陵十三钗》。该片最终票房超过6亿,获得2011年华语片票房冠军。

2012年6月,李纯与斯琴高娃、聂远、中野良子、中泉英雄等合拍中国首部观音题材电影《不肯去观音》,片中饰演清丽可人、善良仁爱的观音菩萨化身莲妹。该片在2013年第37届蒙特利尔国际电影节上获得“世界优秀电影奖”[24] 。同年出演刘奋斗导演的微电影《剪刀石头布》。

2013年8月,参演由佟丽娅主演的都市婚恋爱情轻喜剧《大都市小爱情》,剧中饰演刻苦耐劳的南方小姑娘苏勤。9月16日,参演张艺谋执导的中国电影史上首部IMAX文艺片《归来》。李纯片中饰演崔美芳。该影片于2014年5月16日在全国上映并入选为第67届戛纳国际电影节特别展映单元影片,该片获得第34届香港电影金像奖最佳两岸华语电影。

2014年5月,与霍建华、赵丽颖联合主演根据Fresh果果同名小说改编的古装玄幻仙侠剧《花千骨》。李纯剧中饰演高冷傲娇蓬莱岛富二代霓漫天。该剧于2015年6月9日登陆湖南卫视钻石独播剧场首播[7] 。该剧播出期间以平均2.213%的收视率打破中国内地周播剧收视纪录,并且连续29次拿下单日收视冠军,成为中国内地年度收视亚军。此外,该剧还以单日超过4亿的播放量打破中国内地电视剧单日网络播放量的纪录,并成为中国内地首部突破200亿次播放量的电视剧。

2015年7月,参演由福建本土原创制作电影《海角有个五店市》,李纯在剧中饰演单纯阳光的小白领陈楠。9月,与何润东主演阿里数娱出品的自制剧《藏地密码》,李纯剧中饰演冰雪聪明、古灵精怪、活波开朗的唐敏。

2016年1月1日,李纯凭借在仙侠剧《花千骨》中霓漫天一角获得了2015国剧盛典最佳女配角提名[9] 。2016年4月,李纯与郑业成、范世琦主演热血武侠网剧《画江湖之不良人》,剧中饰演性格开朗、机灵可爱的小师妹陆林轩。8月初,李纯加盟电影版《心理罪》,片中饰演陈希。24日,与霍建华、周迅主演清宫传奇剧《如懿传》,李纯剧中饰演令妃魏嬿婉。9月21日,新派武侠网剧《画江湖之不良人》首播。11月23日,《藏地密码》优酷首播。

2017年,与刘亦菲、杨洋合作主演古装玄幻爱情仙侠电影《三生三世十里桃花》。